Im September 1979 wurde auf der IAA in Frankfurt die neue Generation der S-Klasse präsentiert. Die Modellpalette umfasste zunächst die sieben Typen 280 S, 280 SE, 280 SEL, 380 SE, 380 SEL, 500 SE und 500 SEL. Neben der Normalversion wurde wie beim Vorgänger, dem W 116 die Langversion mit einem um 140 mm verlängerten Radstand angeboten. Die 140 mm kamen wie bei den Vorgängern ausschließlich der Beinfreiheit für die Passagier im Fond zugute.

Neben der Erhöhung des Fahrkomforts, standen bei der Entwicklung des neuen Modells die Sicherheit, sowie die Einsparung des Energieverbrauchs im Vordergrund. Durch die Verwendung von Gewichtsreduzierenden Materialien als auch die durch den Winkanal optimierten Form  der Karosserie konnte ein bis zu 10% geringerer Kraftstoffverbrauch gegenüber dem Vorgängermodell erzielt werden. Die beiden 8-Zyl.-Motoren der Baureihe W116 wurden durch zwei überarbeitete Aggregate mit vergrößertem Hubraum und Leichtmetall-Kurbelgehäuse ersetzt. Die 5 – Liter – Motor wurde aus dem sich bewährten Sportwagen 450 SLC 5.0 übernommen und der 380er nach dem gleichen Muster aus dem 350er Motor überarbeitet. Durch die höhere Leistung der beiden V8-Motoren und der gleichzeitigen Gewichtsreduzierung gegenüber dem Vorgänger wurden verbesserte Fahrleistungen bei geringerem Verbrauch erzielt. Die 2,8 Liter Motoren wurden aus den übrigen Baureihen identisch übernommen.

Der 300 SD wurde ausschließlich für den Nordamerikanischen Markt produziert und war in Deutschland nicht erhältlich. Die Motorleistung wurde beim 300 SD um 10 PS auf 125 erhöht. Diese Mehrleistung zum serienmäßigen 5-Zylinder  300 D (mit 88 PS) wurde durch eine Aufladung mit einem Turbo erreicht.

Die Karosserie wurde nach den neuesten Erkenntnissen der Sicherheitsforschung konzipiert. Dank dieser Konstruktion überstand die Fahrgastzelle den versetzten Frontalaufprall (Offset-Crash“ bei einer Geschwindigkeit von 55 km/h unbeschadet. Somit waren die Limousinen der Baureihe 126 die ersten Serienfahrzeuge, die diese neuen, bis heute gültigen Kriterien des asymmetrischen Frontalaufpralls erfüllten.

Als erster PKW bei Mercedes-Benz hatte der W 126 keine Stossstangen im klassischen Sinn mehr, sondern verfügte über großzügig dimensionierte Stossfänger aus Kunststoff, die in die Bug- und Heckschürze integriert waren. Die breiten, seitlichen Schutzleisten aus Kunststoff stellten eine optische Verbindung zwischen Front- und Heckschürze her.

2 Jahre später debütierte die Coupévariante der neuen S-Klasse. Sie löste damit auch den bis dahin produzierten SLC ab. Das ab dato SEC genannte Coupe konnte nur mit den 8-Zylinder-Motoren aus dem Programm bestellt werden. Zur gleichen Zeit wurde das „Mercedes-Benz-Energiekonzept“ ins Leben gerufen und in diesem Zuge die V8-Motoren in Bezug auf Verbrauchs- und Schadstoffreduzierung deutlich überarbeitet. Die Verdichtung wurde angehoben, die Steuerzeiten der Nockenwelle geändert, sowie eine elektronische Leerlaufregelung wurden eingeführt. Durch die geänderte Abstimmung der Nockenwelle, konnte das Drehmomentmaximum bei niedrigeren Drehzahlen erreicht werden, beim 380 wurde das Drehmoment sogar erhöht. Der 3,8 Liter-Motor wurde weiterhin stark überarbeitet. Die Bohrung wurde reduziert und der Hub verlängert. Durch diese Maßnahmen musste man allerdings geringe Leistungseinbussen hinnehmen. Der 6 Zylinder 280er wurde auch verbessert, jedoch fielen die Einsparungen hier deutlich geringer aus.

1985 wurde der W 126 einer Modellpflegemaßnahme unterzogen und so  wurde auf der IAA 1885 in Frankfurt ein komplett Überarbeitetes Typenprogramm der S-Klasse  vorgestellt. Von außen konnte man die überarbeitete S-Klasse an den „Sacco-Brettern“ (Nach dem Designer Bruno Sacco) erkennen, die die Stossfänger und den Flankenschutz betraf. Im Inneren der S-Klasse tat sich jedoch noch viel mehr.  Es kamen zwei völlig neu konstruierte 6-Zylinder-Motoren, die schon ein paar Monate vorher in der neuen Mittelklasse-Baureihe W 124 eingesetzt wurden, hinzu. Der 2,8 Liter Vergasermotor wurde durch das neue Einstiegsmodell 260 SE mit Einspritztechnik ersetzt. Der 280 SE / SEL wurde durch den 300er ersetzt,  und der 380er Motor wurde durch erneutes Aufbohren zum 420er. Die gleichen Veränderungen erfolgten parallel auch zum Coupé und dem 107er SL. Der 500er Motor wurde ebenfalls weiterentwickelt und wurde mit elektronischer Zündanlage und der KE-Jetronic von Bosch ausgestattet und brachte damit jetzt 245 PS auf den Prüfstand. Durch eine Verlängerung des Hub, wurde aus dem 500er der 560 entwickelt, der nun das neue Top-Modell darstellte. Er erreichte eine Leistung von 272 PS und in einer Ausführung mit höherer Verdichtung sogar 300 PS. Dieser konnte allerdings nicht mit einem Katalysator ausgestattet werden. Dennoch erreichte er den von der europäischen Kommission geforderten Abgaswerte ECE. Für alle anderen Modelle konnte auf Wunsch eine geregelte Abgasreinigungsanlage mit Dreiwege-Katalysator bestellt werden. Ausgeliefert wurden die meisten Fahrzeuge jedoch in einer „RÜF“ – Version, bei der allerdings ohne Probleme ein Katalysator nachgerüstet werden konnte. Da es noch keine flächendeckende Versorgung mit bleifreiem Benzin gab, war dies Vorgehen unerlässlich. Ab September 1986 war der Katalysator dann serienmäßig in allen Mercedes-Benz Benzin-Pkws verbaut. Die Modelle konnten jedoch bis 1989 weiterhin als Rückrüstfahrzeuge (RÜF) gegen Minderung des Kaufpreises bestellt werden.

Auch die für Amerika produzierte Diesel-S-Klasse wurde motorentechnisch komplett überarbeitet. Sie erhielt jetzt das Aggregat aus dem W124, das ebenfalls mit Turboaufladung versehen war und leistete nun 147 PS. Zudem war der Diesel jetzt auch als SDL in der Langversion lieferbar.

Eine weitere Modifizierung wurde an der Hinterachse vorgenommen, um die Laufruhe weiter zu verbessern. Außerdem waren die Modelle der Baureihe 126 jetzt mit 15-Zoll-Rädern und dementsprechend größeren Bremsen ausgerüstet. Das barocke Design der Leichtmetallräder wurde an die Kompakt- und Mittelklasse angepasst und durch sie so genannten „Gullydeckel“ ersetzt, die bei den 560er Modellen zur Serienausstattung gehörten.

Die übrigen stilistischen Änderungen, die den verbesserten Modellen der Baureihe 126 zuteil geworden waren, hatten nicht nur der Aktualisierung des Designs gedient, sondern waren auch aus handfesten technischen Gründen erfolgt. Durch tiefer herabgezogene Schürzen konnte der Auftrieb vorn weiter verringert und die Luftabströmung hinten verbessert werden. Dadurch gelang es, die Fahrstabilität bei schneller Fahrweise nochmals zu erhöhen, ein Aspekt, der vor allem im Hinblick auf die Fahrleistungen des neuen Topmodells 560 SEL von Bedeutung war.

Die seitlichen Schutzleisten waren nun glattflächig gestaltet und nicht mehr wie bisher mit Rillen versehen; wie das Stossfängersystem reichten sie jetzt weiter herab und umfassten zusätzliche Längsträger-Verkleidungen. Da die 5,6 Liter-Motoren im Unterschied zu ihren weniger leistungsstarken Schwestermodellen serienmäßig mit breiteren Reifen der Dimension 215/65 VR 15 ausgerüstet wurden, hatte man Bugschürze und Kotflügelwulst in der Form geändert, um an den Vorderrädern den nötigen seitlichen Freigang zu erzielen.

Im September 1987, als die S-Klasse Konkurrenz aus Bayern in Form des BMW 750i bekam, wurden leistungsgesteigerte Varianten aller V8-Motoren eingeführt. Die Verdichtung wurde in allen Fällen auf 10 erhöht, und mit flankierenden Maßnahmen konnte die Leistung je nach Modell um 6 bis 10 % gesteigert werden. Noch deutlicher fiel der Effekt bei den Katalysatorbestückten Varianten aus; durch Optimierung der Abgasreinigungsanlage war es gelungen, die vom Katalysator verursachten Leistungsverluste deutlich zu reduzieren. Die ECE-Version des 5,6 ltr.-V8 konnte ersatzlos entfallen, nachdem die RÜF-Ausführung infolge der Leistungskur nun auch 300 PS mobilisierte.

Im September 1988 ergänzte der auf dem Pariser Automobil-Salon präsentierte Typ 560 SE die Modellpalette der Baureihe 126; damit waren die 5,6 Ltr.-Motoren auch in den Limousinen mit normalem Radstand lieferbar.

Ab Juni 1989 wurde eine neue Variante mit Dieselmotor produziert, die auch weiterhin nur für den Export nach USA lieferbar war. Die Fertigung des seitherigen 300 SDL war bereits im September 1987 ausgelaufen. Der Typ 350 SDL hatte einen neu entwickelten 3,5 ltr.-6 Zyl.-Motor, den man aus dem bewährten 3 Ltr.-Aggregat durch Aufbohren und Verlängerung des Hubs entwickelt hatte. Der neue Turbodiesel war mehr auf Drehmoment denn auf Leistung ausgelegt und mobilisierte mit Abgasrückführung und Oxidationskatalysator trotz des größeren Hubraums 14 PS weniger als sein Vorgänger. Mit 136 PS war der 350 SDL aber durchaus angemessen motorisiert, insbesondere unter Berücksichtigung des allgemein geltenden Tempolimits; das maximale Drehmoment konnte um fast 15 % gesteigert werden und stand schon bei 2000 /min zur Verfügung. Ab Juni 1990 war dann neben dem 350 SDL zusätzlich auch der 350 SD mit normalem Radstand lieferbar.

Als Nachfolger der Baureihe 126 wurden im März 1991 auf dem Genfer Automobil-Salon acht Limousinen der Typenreihe 140 vorgestellt. Obwohl die Serienfertigung der neuen Modelle bereits einen Monat später begann, wurde auch die Produktion der 126er Limousinen für den Export noch einige Zeit aufrechterhalten. Die Fertigung der meisten Varianten endete zwischen August und Oktober 1991, die letzten Exemplare in Sonderschutz-Ausführung wurden dagegen erst im April 1992 fertig gestellt. Insgesamt hatten innerhalb des 12jährigen Produktionszeitraums 818.036 Limousinen die Produktionshallen in Sindelfingen verlassen, davon 97.546 mit Dieselmotor. Die Typenreihe 126 stellte damit die erfolgreichste Oberklasse-Baureihe in der Geschichte des Unternehmens dar.